1、大連理工大學(xué)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)適合嗎？
不適合。在大連理工大學(xué)學(xué)習(xí)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)需要高端的計(jì)算機(jī)技術(shù)，以及一流的生物和化學(xué)技術(shù)。技術(shù)知識太強(qiáng)，普通人學(xué)起來太復(fù)雜。
2、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的基本原理是什么？
21世紀(jì)新藥研究的重點(diǎn)將集中在先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)上，其中利用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)是先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)的重要方法之一、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)是利用量子力學(xué)、分子動力學(xué)、構(gòu)效關(guān)系等基礎(chǔ)理論數(shù)據(jù)，研究藥物對酶和受體的作用，從而達(dá)到藥物設(shè)計(jì)目的的藥效學(xué)模型。
計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法始于 1990 年代初期。如今，隨著人類基因組計(jì)劃的完成，蛋白質(zhì)組學(xué)的飛速發(fā)展，以及大量與人類疾病相關(guān)的基因的發(fā)現(xiàn)，藥物作用的靶分子急劇增加；過去一年取得了很大進(jìn)展。在我國，中國科學(xué)院上海藥物研究所承擔(dān)的國家項(xiàng)目“基于蛋白質(zhì)和核酸三維結(jié)構(gòu)知識的藥物設(shè)計(jì)”也致力于該領(lǐng)域的研究與開發(fā)，改進(jìn)藥物分子設(shè)計(jì)的理論計(jì)算方法，為一系列具有重要藥理作用的藥物研制相應(yīng)的軟件 開展三維定量構(gòu)效關(guān)系和計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的理論研究，部分化合物具有發(fā)現(xiàn)了比左氧氟沙星活性更高的活性和比銀杏內(nèi)酯活性更高的化合物。
為了讓公眾更容易了解計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的基本原理和方法，以及該領(lǐng)域的最新進(jìn)展，本文在現(xiàn)有文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了概述。 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)論文。
計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的一般原理是首先通過X單晶衍射技術(shù)等技術(shù)獲得受體大分子結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)，并利用分子模擬軟件分析結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)性質(zhì)，如靜電場、疏水場、氫鍵位點(diǎn)分布等信息。然后利用數(shù)據(jù)庫檢索或新藥分子設(shè)計(jì)技術(shù)，識別分子形態(tài)和理化性質(zhì)與受體作用位點(diǎn)相匹配的分子，合成并測試這些分子的生物活性，經(jīng)過幾輪循環(huán)，就可以找到新的線索?；衔铩Ｒ虼耍?jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)一般包括活性位點(diǎn)分析、數(shù)據(jù)庫搜索和新藥設(shè)計(jì)。
1、活性位點(diǎn)分析
此方法可用于檢測與生物大分子活性位點(diǎn)相互作用良好的原子或基團(tuán)。用于分析的探針可以是一些簡單的分子或片段，如水或苯環(huán)。通過分析探針與活性位點(diǎn)的相互作用，最終可以找到這些分子或片段在活性位點(diǎn)可能的結(jié)合位置。來自活性位點(diǎn)分析的受體結(jié)合信息可以指導(dǎo)新藥的設(shè)計(jì)。目前，活性位點(diǎn)分析軟件包括DRID、GREEN、HSITE等。此外，還有一些基于蒙特卡羅和模擬退火技術(shù)的軟件，如MCSS、HINT、BUCKETS等。
其中，開發(fā)了GRID由Goodford課題組提出，其基本原理是將受體蛋白的活性位點(diǎn)劃分為規(guī)則的網(wǎng)格點(diǎn)，在這些網(wǎng)格點(diǎn)上放置探針分子（水分子或甲基等），利用分子力場法計(jì)算求出探針分子與受體活性位點(diǎn)各原子的相互作用能，從而得到探針分子與受體活性位點(diǎn)相互作用的分布，從中找出最佳作用位點(diǎn)。 GRID 最初操作的一個例子是使用水作為探針分子，在二氫葉酸還原酶 (DHFR) 的活性位點(diǎn)和抑制劑的氫鍵位點(diǎn)中尋找水的結(jié)合位點(diǎn)。該軟件成功設(shè)計(jì)的藥物是抗甲型感冒病毒藥物4-胍(RelenzaTM)。該化合物抗感冒病毒能力強(qiáng)，克服了以往抗感冒病毒藥物的耐藥缺陷，具有良好的市場前景。 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)優(yōu)勢。
MCSS 是 Miranker 和 Karplus 在 CHARMM 力場的基礎(chǔ)上開發(fā)的。其基本點(diǎn)是在利用CHARMM力場進(jìn)行分子動力學(xué)模擬時，取消溶劑分子之間的非鍵相互作用。這樣，在分子動力學(xué)模擬中，溶劑在能量合適的區(qū)域內(nèi)疊加在一起，從而提高了尋找溶劑分子與受體分子結(jié)合區(qū)域的效率。小分子片段（如水和苯分子）可用作溶劑分子。上述動力學(xué)方法用于尋找分子片段和受體的結(jié)合區(qū)域，然后選擇每個片段的副本，以優(yōu)化低能片段的結(jié)合域中的能量。在最終的能量搜索過程中，可以使用隨機(jī)采樣或網(wǎng)格點(diǎn)的方法。在搜索過程中，可以對每個片段的每個拷貝進(jìn)行剛性旋轉(zhuǎn)，最后可以直接比較每個片段的每個拷貝與受體的結(jié)合能，從而選擇片段的最佳作用位點(diǎn)。阿靈頓等人。利用MCSS對前列腺特異性免疫抗原（PSA）的活性位點(diǎn)進(jìn)行詳細(xì)分析，從而優(yōu)化現(xiàn)有PSA抑制劑的結(jié)構(gòu)，從而獲得迄今為止活性最強(qiáng)的PSA抑制劑。 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)考研。
2、數(shù)據(jù)庫搜索計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)難嗎。
目前，有兩種類型的數(shù)據(jù)庫搜索方法。一種是基于配體的，即基于藥效團(tuán)模型進(jìn)行三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫搜索。這類方法一般需要建立活性分子的一系列藥效構(gòu)象，提取共同的藥效團(tuán)，然后在現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫中尋找符合藥效團(tuán)模型的化合物。這類方法中比較知名的軟件有Catalyst和Unity，前者比較常用。另一類方法是基于受體的，又稱分子對接，即將小分子配體與受體的活性位點(diǎn)對接，尋找其合理的取向和構(gòu)象，使配體的形狀和相互作用與受體。效果的搭配是最好的。在藥物設(shè)計(jì)中，分子對接的方法主要用于從化合物數(shù)據(jù)庫中尋找對受體生物大分子具有良好親和力的小分子，從而發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物。分子對接將配體與受體的結(jié)合作用作為一個整體來考慮，因此可以更好地避免局部作用好，整體結(jié)合差，其他方法容易出現(xiàn)的情況。目前，具有代表性的分子對接軟件主要有DOCK、GOLD。
DOCK由Kuntz團(tuán)隊(duì)于2009年開發(fā)，最新版本為DOCK5、0、 DOCK的發(fā)展經(jīng)歷了一個從簡單到復(fù)雜的過程：DOCK1、0考慮了配體和受體之間的剛性形狀對接； DOCK2、0引入了“分而治之”算法，提高了計(jì)算速度； DOCK3、0采用分子力場勢能函數(shù)作為評價函數(shù)； DOCK3、5引入評分功能優(yōu)化和化學(xué)性質(zhì)匹配等； DOCK4、0開始考慮配體的靈活性； DOCK5、0在之前版本的基礎(chǔ)上，采用C++語言重新編程實(shí)現(xiàn)，進(jìn)一步引入GB/SA評分。 DOCK程序現(xiàn)已成功應(yīng)用于藥物分子設(shè)計(jì)領(lǐng)域。昆茨等人。使用DOCK程序研究HIV-1蛋白酶，基于分子相似性檢索劍橋晶體數(shù)據(jù)庫，得到復(fù)方氟哌啶醇。經(jīng)檢測，其對HIV-1蛋白酶的Ki值為μmol/L；進(jìn)一步結(jié)構(gòu)修飾得到化合物硫縮醛，其濃度高達(dá)15μmol/L。 DesJarlais 使用 DOCK 程序的改進(jìn)版本 target-DOCK 搜索 HIV-1 蛋白酶抑制劑，并獲得了一系列 HIV-1 蛋白酶抑制劑。其中，活性最強(qiáng)的化合物的Ki值為7μmol/L。 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)就業(yè)前景。
是一種快速精確的靈活對接算法，在對接過程中考慮了配體分子的多種構(gòu)象。首先在配體分子中選擇一個核心部分并對接受體的活性位點(diǎn)，然后通過樹搜索方法將剩余的片段連接起來。的評估函數(shù)是改進(jìn)的 Bh?m 結(jié)合自由能函數(shù)。對接算法基于分步構(gòu)建策略，分為以下三個步驟：第一步選擇配體的連接基團(tuán)，稱為核心基團(tuán)；第二步是將核心組放置在活動站點(diǎn)上。不考慮配體的其他部分；最后一步，稱為構(gòu)建，通過將其他基團(tuán)逐步添加到已放置的核心基團(tuán)來構(gòu)建完整的配體分子。對接一個典型的藥物分子大約需要3分鐘，說明可以用于中等規(guī)模的3D數(shù)據(jù)庫搜索；此外，由于它是使用經(jīng)驗(yàn)結(jié)合自由能函數(shù)進(jìn)行評估的，因此結(jié)果可能優(yōu)于使用相互作用能作為評估函數(shù)的結(jié)果。對接方式。因此，它是一種非常有前景的藥物設(shè)計(jì)方法，近年來發(fā)展迅速。
3、新藥設(shè)計(jì)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)簡介。
數(shù)據(jù)庫檢索技術(shù)廣泛應(yīng)用于藥物設(shè)計(jì)。通過這種方法發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)化合物都可以直接購買。即使有些化合物不能直接購買，但其合成路線相對成熟，可以從專利或文獻(xiàn)中查到。是的，這極大地加速了先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)。然而，在數(shù)據(jù)庫搜索中發(fā)現(xiàn)的化合物通常是已知化合物，而不是新結(jié)構(gòu)。近年來，新藥設(shè)計(jì)越來越受到關(guān)注。根據(jù)受體活性位點(diǎn)的形狀和性質(zhì)要求，計(jì)算機(jī)可以自動構(gòu)建出形狀和性質(zhì)互補(bǔ)的新分子。新分子可以很好地與受體的活性位點(diǎn)一起工作。有望成為新的先導(dǎo)化合物；它通?？梢蕴岢鲆恍┬碌南敕ê徒Y(jié)構(gòu)類型，但設(shè)計(jì)的化合物需要合成，有時甚至需要完全合成。新藥設(shè)計(jì)方法雖然問世時間不長，但發(fā)展迅速。開發(fā)了一批實(shí)用性強(qiáng)的軟件。主要軟件有北大賴祿華開發(fā)的LUDI、Leapfrog、GROW、SPROU、LigBuilder等，其中LUDI是最常用的。
LUDI是Bh?m開發(fā)的一款強(qiáng)大的新藥設(shè)計(jì)工具，已被制藥公司和科研機(jī)構(gòu)廣泛使用。其特點(diǎn)是根據(jù)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)自動生長化合物片段，生成候選藥物化合物。根據(jù)用戶確定的蛋白質(zhì)受體結(jié)合位點(diǎn)的幾何形狀和理化特性（氫鍵形成能力、疏水相互作用位點(diǎn)），通過現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫中的化合物篩選，自動生成或連接其他化合物。以化合物的形式，生成大量候選先導(dǎo)化合物，并根據(jù)估計(jì)的分?jǐn)?shù)大小進(jìn)行排序，用于下一步篩選；可以對已知的藥物分子進(jìn)行修飾，如添加/去除基團(tuán)，官能團(tuán)之間的連接等。當(dāng)受體蛋白的結(jié)構(gòu)未知時，該模塊還可以根據(jù)多個已知同源化合物結(jié)構(gòu)的疊加確定官能團(tuán)，然后根據(jù)官能團(tuán)的空間排列和理化性質(zhì)推斷可能的蛋白質(zhì)受體結(jié)合位點(diǎn)特征。新藥設(shè)計(jì)就是根據(jù)這一特點(diǎn)進(jìn)行的。目前，研究人員已經(jīng)使用 LUDI 設(shè)計(jì)了數(shù)十種針對不同疾病的活性化合物。
[參考資料]
1、中國科技成果數(shù)據(jù)庫（CSTAD）：
2．宋云龍等。基于結(jié)構(gòu)的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法與應(yīng)用, 藥學(xué)進(jìn)展., 26(6).–
3、陳開先等。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)——原理、方法與應(yīng)用，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，
4． VonItzsteinM, WuWYetal.Rational designofpotentsialidase-basedinhibitorsofinfluenzavirusreplication.Nature,,:-計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)案例。
5、 AdlingtonRM, Baldwin JEetal.Design,synthesis,andproposedsitebinding****ysisofmonocylic2-azetidinoneinhibitorsofprostatespecificantigen.JMedChem,,44(10):-
6、 Leapfrog.TriposAssociates，圣路易斯，密蘇里州，美國
